Les autochtones ne sont pas immunisés au choléra, la variole, la fièvre typhoïde et d'autres maladies que les colons ont apporté comme ils se sont déplacés à l'ouest. Bien que ces maladies ont fait leur plus gros dégâts quand les Européens sont arrivés sur le continent, en plus de colons déplacés épidémies ouest resurgi chez les Amérindiens. Par exemple, alors que les colons ont voyagé à travers Great Plains en Californie pendant la ruée vers l'or 1849, des milliers d'indigènes ont contracté le choléra. Les représentants du gouvernement sur les plaines noté que les populations indigènes ont été décimées - un colonel estime que le choléra a tué 1 000 Cheyenne (près de la moitié de leur population), tandis que l'agent près d'Omaha estime que le choléra a tué 1234 Pawnee - un quart de la tribu.
Mais bien pire pour les Amérindiens était la destruction du buffle. Tribus des Plaines consulté l'animal sacré, dépendaient de la nourriture, des vêtements et un abri, et même la bouse de buffle utilisé comme combustible pour leurs feux. Comme les colons vers l'ouest, le gouvernement américain a vu détruire buffle comme un moyen de contrôler les indigènes, estimant que si les indigènes ont perdu le buffle qu'ils auraient peu de raison de se battre. Les entreprises de chemin de fer embauchés professionnels à tirer le buffle de voitures en mouvement, et les icônes du Far West comme Buffalo Bill Cody gagné la renommée pour son expertise en matière de mise à mort. En outre, le bétail des colons mangeait les herbes de la prairie qui étaient nécessaires pour le buffle paître sur. Alors qu'il y avait une fois un montant estimé de 13 millions de buffles, dès 1890, moins de 1000 sont restés.